Хвороба Гіппеля-Ліндау. Причини, симптоми, лікування

Хвороба Гіппеля-Ліндау – аутосомно-домінантна генна патологія, що зумовлює розвиток в організмі цілого ряду поліморфних пухлин.

Найбільш часто це ангіоми сітківки, гемангіобластоми ЦНС, феохромоцитоми, новоутворення нирок і підшлункової залози. Іноді проявом захворювання виступає одиничний пухлинний процес. Діагноз верифікується після неврологічного та офтальмологічного обстежень, проведення КТ або МРТ головного мозку і хребта, УЗД або КТ нирок, підшлункової залози, наднирників, генетичної діагностики. Лікування полягає в ранньому виявленні і видаленні з’являються пухлинних утворень.

Синдром Гиппеля — Линдау

Хвороба Гіппеля-Ліндау

Хвороба зустрічається з частотою 1 випадок на 36 тис. Чол. Відрізняється великим поліморфізмом і різною локалізацією виникають пухлин. Найбільш поширеним ознакою є ретинальний ангиоматоз, який супроводжує до 75% випадків захворювання. Найчастіше він виступає діагностичним маркером даної патології. Гемангіобластоми мозочка за різними даними спостерігаються в 35-70% випадків:

• новоутворення і кісти нирок – у 25% хворих,
• ураження підшлункової залози – у 24%,
• феохромоцитома – у 7%.

Через великий варіабельності новоутворень пацієнти, які мають хворобу Гіппеля-Ліндау, потребують спільної курації фахівців в галузі офтальмології, неврології, онкології, урології, гастроентерології, ендокринології.

Причини хвороби Гіппеля-Ліндау

Хвороба Гіппеля-Ліндау є генної патологією. Приблизно в 80% випадків вона успадковується аутосомно-домінантним способом з неповною пенетрантностью гена. Ще в 20% випадків хвороба Гіппеля-Ліндау виникає внаслідок нових мутацій. Аберації зачіпають розташований в 3-ій хромосомі ділянку р25-26, а саме ген VHL, який грає роль супрессора, переважної зростання новоутворень. На сьогоднішній день відомо близько 140 мутацій даного гена.

В результаті недостатньої онкосупрессіі відбувається зростання новоутворень, переважно ангіоретікулом і гемангіобластом. Пухлини вражають мозочок і сітківку ока, рідше відзначаються внутрішньомозкові пухлини півкуль, новоутворення підкіркових структур і довгастого мозку, ще рідше – пухлини спинного мозку і периферичних нервів. Через неповну прояву генетичних аберацій у деяких пацієнтів може спостерігатися лише один клінічний ознака хвороби.

Відповідно до класифікації, хвороба Гіппеля-Ліндау має 2 типу: без феохромоцитоми і з її наявністю. Другий тип підрозділяється на варіанти:

1. 2А – з низьким ризиком розвитку аденокарциноми нирки,
2. 2В – з високим ризиком карциноми,
3. 2С – спостерігається тільки феохромоцитома.

При першій-ліпшій нагоді захворювання, крім 2С, можлива наявність гемангіобластом ЦНС і ангиом сітківки.

Симптоми хвороби Гіппеля-Ліндау

Дебют неврологічних проявів зазвичай доводиться на 3-4-е десятиліття життя. У дитячому віці хвороба Гіппеля-Ліндау відрізняється появою неврологічної симптоматики на тлі вже існуючих зорових розладів. У ряді випадків захворювання у дітей маніфестує субарахноїдальним крововиливом.

Ураження центральної нервової системи. Найбільш часто джерелом первинних симптомів виступають церебеллярная кісти (кісти мозочка). Вони маніфестують загальномозковими симптомами (дифузними головними болями, нудотою без зв’язку з прийомом їжі, блювотою, шумом у вухах), зумовленими підвищенням внутрішньочерепного тиску. До перших ознак також відносяться епіпріступи, вони можуть бути генералізованими або фокальними. Згодом проявляються ознаки ураження мозочка, що формують симптомокомплекс атаксії мозочка: статична і динамічна дискоординація, адиадохокинез, гиперметрия і асинергія, інтенційний тремор, міодістонія.

У міру зростання церебеллярная новоутворення виникає зміщення і здавлення мозкового стовбура, що супроводжується стовбуровими симптомами, в першу чергу, розладом ковтання, диплопией, дизартрією. Спинальні пухлини (частіше ангіоретікуломи) проявляються корінцевими синдромами, випаданням глибоких видів чутливості, відсутністю сухожильних рефлексів. У 80% випадків спінальної патології відзначається клініка, подібна до сирингомиелией. Можлива картина повної поразки поперечника спинного мозку.

Поразка очей на ранніх стадіях діагностуються лише при офтальмоскопії. Після 8 років з’являються скарги на туманність зображення і його спотворення (метаморфопсії). У половини пацієнтів виявляється ураження обох очей. Збільшуються згодом ангіоми сітківки призводять до розладу кровообігу в її судинах, ішемії і кістозної дегенерації. У пізній стадії можливі увеїт, катаракта, відшарування сітківки, глаукома, гемофтальм.

Ураження нирок у 60-90% випадків представлено кістами, в 45% випадків – ренальноклеточной карциномою. Як правило, ниркова карцинома клінічно дебютує у віці від 40 до 50 років у хворих, які раніше вже лікувалися з приводу новоутворень. У половині випадків на момент діагностування карциноми виявляються її метастази. Поєднання полікістозу нирок з ангиоматозе сітківки більш характерно, ніж його комбінація з церебральними ангиомами. У 35% пацієнтів, що мають хворобу Гіппеля-Ліндау, полікістоз діагностується посмертно. У дитячому віці при сімейному типі захворювання полікістоз нирок часто є його єдиним проявом.

Феохромоцитома майже в половині випадків має двосторонній характер. Може виступати єдиним клінічним проявом хвороби. У поєднанні з нирковою карциномою спостерігається досить рідко.

Ураження підшлункової залози від 30 до 72% складають її кісти. Кісти підшлункової залози носять доброякісний характер і рідко призводять до клінічно значущої ферментативної недостатності панкреас. Хоча відомі випадки повного заміщення кістою нормальних тканин залози з розвитком цукрового діабету.

Прояви хвороби Гіппеля

Діагностика Гіппеля-Ліндау

Повна верифікація діагнозу здійснюється колегіально неврологом, офтальмологом і генетиком за участю інших лікарів: онколога, ендокринолога, уролога, гастроентеролога.

На початковому етапі проводять повний неврологічний і офтальмологічний огляд. З метою виявлення церебеллярная утворень призначають КТ або МРТ головного мозку. Для виявлення пухлин іншої локалізації необхідно УЗД або КТ нирок, УЗД підшлункової залози або її МРТ, МРТ хребта, КТ надниркових залоз. Проводиться аналіз рівня катехоламінів і ферментів підшлункової залози. ДНК-діагностика спрямована на виявлення мутацій в VHL-гені.

Припускати і виключати хвороба Гіппеля-Ліндау слід в кожному випадку виявлення ангіоматозу сітківки в ході офтальмоскопії, особливо при наявності обтяженого сімейного анамнезу. У початковій стадії офтальмоскопия може визначати одиночну ангіому сітківки з дилатацією живлять її судин, згодом ангіоми стають множинними, характерні аневризми і змееобразно звивистість судин. Діагностувати найраніші зміни судин сітківки і стерті форми дозволяє флюоресцентная ангіографія сітківки. З її допомогою можна диференціювати зміни сітківки, що супроводжують хворобу Гіппеля-Ліндау, від іншої офтальмологічної патології: ретинопатії, рітініта, ретинобластоми, нейропатії зорового нерва та ін. Уточнення діагнозу можливе за допомогою лазерної томографії сітківки.

Лікування та прогноз хвороби Гіппеля-Ліндау

Сьогодні хвороба Гіппеля-Ліндау має лише симптоматичне лікування. Воно спрямоване на ліквідацію виникаючих пухлинних утворень. Для якомога більше раннього виявлення пухлин рекомендовано спостереження і щорічне обстеження пацієнтів.

Ранні стадії ангіоматозу сітківки є показанням до фокусної променевої терапії, однак через рік після її проведення може виникнути радіаційна ретинопатія. Відносно ангиом невеликого розміру можлива лазерна коагуляція, діатермокоагуляція, при великих утвореннях – транссклеральной кріопексія. Якщо хвороба Гіппеля-Ліндау супроводжується новоутвореннями ЦНС, необхідна консультація нейрохірурга.

Можливо хірургічне видалення пухлини мозочка, півкуль мозку, зорового нерва. Описані випадки застосування стереотаксичної хірургії. При діагностуванні ниркової карциноми проводиться часткова нефректомія, при виявленні феохромоцитоми – її видалення. Хірургічне лікування доброякісних новоутворень підшлункової залози показано при збільшенні їх розмірів понад 2-3 см.

Без проведення лікування захворювання призводить до сліпоти внаслідок прогресуючого ангіоматозу сітківки і до летального результату внаслідок розвитку пухлин церебральної і соматичної локалізації. При спостереженні та лікуванні пацієнти доживають в середньому до 40-50-річного віку. Половина летальних випадків обумовлена ​​гемангіобластома ЦНС. На ранніх стадіях радикальне видалення цих пухлин вдається у більшості хворих, проте новоутворення схильні рецидивировать в середньому через 6 років після їх видалення.

Читати по темі: Аномалії розвитку головного мозку