Хвороба Ердгейма-Честера

Хвороба Ердгейма-Честера (ЕЧБ) є рідкісним захворюванням, відноситься до нелангергансовим Гістіоцитоз невідомої етіології, характеризується ксантогранулематозной інфільтрацією різних тканин пінистими гистиоцитами класів CD68 +, CD1a-, S-100.

Потенційно ЕЧБ може розвинутися в будь-якому органі чи тканині. Клініка залежить від тривалості розвитку і поширеності патологічних вогнищ, може варіювати від безсимптомного ураження кісткової тканини до Мультисистемність форм, що загрожують життю.

Хвороба Ердгейма – Честера

Діагностика цього захворювання утруднена, загальний прогноз несприятливий. В останні роки застосовуються нові патогенетичні підходи до лікування ЕЧБ із застосуванням біологічно активних речовин та інгібіторів BRAF. У статті ми обговоримо основи ЕЧБ, починаючи з етіопатогенезу, і закінчуючи сучасними підходами до лікування.

Епідеміологія

ЕЧБ є вельми рідкісним захворюванням, і часто упускається. З моменту першого опису учнем Якоба Ердгейма, Вільямом Честером в 1930 році , було виявлено понад 500 випадків захворювання. В останні роки число знову діагностованих випадків істотно зросла через підвищеної уваги медичної спільноти.

ЕЧБ частіше зустрічається у чоловіків (співвідношення чоловіки: жінки становить 1,5), відмінності в клініці захворювання між статями відсутні. Найбільш часто хвороба вражає чоловіків середнього віку (медіана віку пацієнтів з вперше поставленим діагнозом становить 53 роки). ЕЧБ рідко розвивається у дітей, описані тільки кілька випадків .

Клінічні прояви

Клініка ЕЧБ багатогранна, так як гістіоцити потенційно можуть инфильтрировать будь-які тканини і системи. Найбільш частими клінічними ознаками початку ЕЧБ є:

1. біль в кістках через ураження скелета,
2. нецукровий діабет
3. неврологічна і конституціональна симптоматика.

До більш рідкісним ознак належать:

• інфільтрація заочеревинного простору з можливою закупоркою сечоводів,
• ураження легень, шкіри, серцево-судинної та ендокринної систем.

Клінічні прояви ЕЧБ в різних вікових групах відрізняються. Поразка серця і легенів найчастіше зустрічаються у людей похилого віку; у яких нецукровий діабет якщо не розвинувся, то дуже рідко розвивається згодом.

Ураження скелета

Ураження скелета є найбільш загальним проявом ЕЧБ і спостерігається у всіх пацієнтів; при цьому воно часто не проявляється клінічно, скарги висловлюють тільки 50% пацієнтів. Зазвичай уражаються нижні кінцівки; інші осередки розташовуються в скелеті тулуба, верхніх кінцівок, і голови. Найбільш частим симптомом є скарги на помірну, що не припиняється, і несковивающую біль.

Ураження скелета

Поразка скелета, безсимптомний або клінічно виражене, може бути однозначно діагностовано при застосуванні відповідних радіологічних методів дослідження. До типових і майже патогномическими ознаками відносять білатеральний, симетричний остеосклероз окістя на діафізарних і / або метафізарний частинах дистальних ділянок нижніх і іноді верхніх кінцівок, що виявляється на планових рентгенівських знімках, і симетричне контрастування трубчастих кісток нижніх кінцівок технецием Tc 99m при остеосцинтиграфії (8,9) . Так, наявність типових ознак ураження скелета є наріжним каменем в постановці діагнозу ЕЧБ. (2,10). Диференціальну діагностику ЕЧБ і лангергансоклеточного гистиоцитоза проводять при визначенні паттерна ураження скелета, що залучає череп і нижню щелепу.

Слід зазначити, що магнітно-резонансна томографія (МРТ) перевершує КТ по чутливості при виявленні внутрішньо-і внечерепних вогнищ, і може використовуватися при діагностиці поразки епіфіза трубчастих кісток і періоститу. (9,11) До типових МРТ ознаками відносять видиме на T1-зважених зображеннях зниження вмісту жиру в кістковому мозку трубчастих кісток, і контрастування уражених зон гадолинием. В даний час для підтвердження діагнозу зазвичай необхідне проведення МРТ обстеження. Планова рентгенографія і остеосцінтіграфія є методами вибору при оцінці ступеня ураження кісткової тканини і є основними при постановці діагнозу.

Ураження нервової системи

Урадення нервової системи є одним з основних проявів ЕЧБ, діагностується практично у половини пацієнтів, і вважається незалежним предиктором смерті. Найбільш часто воно представлено екзофтальмом, що виникають через інфільтрації Заочноямкові простору.

Екзофтальм найчастіше буває білатеральним , невираженим, і іноді супроводжується пережатием внеглазнічних м’язів і зорового нерва, що, відповідно, призводить до диплопії або до зниження гостроти зору. Заочноямкові інфільтрація погано піддається медикаментозному лікуванню і для її лікування може знадобитися хірургічне втручання.

Ураження нервової системи

До додаткових неврологічних проявів відносяться пірамідні і мозжечкові синдроми, такі як нестійка хода і атаксія. Також повідомлялося про випадки радикулопатии, судомах, головних болях, дизартрія, порушення функцій черепно-мозкових нервів і когнітивної сфери.

Хоча ураження нервової системи зазвичай клінічно виражене, описані і безсимптомні випадки. Через переважного ураження ЦНС при діагностуванні нових випадків ЕЧБ слід системно застосовувати методи візуалізації, такі як МРТ і / або КТ з контрастуванням.

Ураження ендокринної системи

Клінічні ознаки ураження ендокринної системи при ЕЧД можуть бути пов’язані з інфільтрацією гіпофіза, гіпоталамічної області або наднирників. Найбільш частою ознакою ураження ендокринної системи є нецукровий діабет (НД), що виражається в полиурии і полидипсии. НД є найбільш часто упускається і неправильно діагностуються проявом ЕЧБ, медіана запізнювання постановки діагнозу становить 5 років. Цікаво те, що у пацієнтів з ЕЧБ НД а то й виникає на початку захворювання, то ніколи не розвивається.

До рідкісних проявів ураження ендокринної сфери відносять гіперпролактинемію, недостатність гонадотропіну і дефіцит інсуліноподібний фактор росту. Поразка наднирників призводить до їх збільшення і до розвитку функціональної недостатності.

Ураження заочеревинного простору

Приблизно у 30% пацієнтів провідним симптомом при ЕЧБ є інфільтрація заочеревинного простору, яку часто помилково діагностують як ідіопатичний заочеревинний фіброз (ІЗФ). Можуть також розвиватися відповідні урологічні симптоми, такі як перетискання сечоводів з наступним гідроутеронефрозом.

При загрозі розвитку ниркової недостатності або неефективності медикаментозної терапії часто вдаються до стентування сечоводів. До іншим проявам відносять нирково-судинну гіпертонію через компресії ниркових артерій, лікування якої часто вимагає стентування ниркових артерій, а також – біль в спині. При постановці діагнозу важливо провести диференціальну діагностику з ІЗФ, хоча для цього буде достатньо тільки аналізу знімків. Характерною ознакою ІЗФ є ураження нижньої порожнистої вени і тазової частини уретри, чого ніколи не зустрічається при ЕЧБ.

Приблизно у половини пацієнтів характерною ознакою ЕЧБ на КТ-знімках черевної порожнини є «волосатість нирок» . По можливості під контролем ультразвуку слід взяти зразки навколониркового інфільтрату для біопсії.

Конституціональні симптоми

Більш ніж 20% пацієнтів при ЕЧБ скаржаться на підвищення температури тіла, втрату ваги, слабкість або підвищену стомлюваність. Конституціональні симптоми рідко є провідною скаргою, у деяких пацієнтів вони можуть протікати під зворотно-реміттірующей формі, супроводжуючи рецидиви ЕЧБ.

Ураження легень

Ураження легень при ЕЧБ відбувається нечасто, але є клінічно значущим ознакою, значно погіршує прогноз перебігу захворювання. Пацієнти часто скаржаться на задишку, кашель і відчуття дискомфорту в грудях, також можуть виникнути ексудативний плеврит і пневмоторакс.

Ураження легень при ЕЧБ

Типовою ознакою є інфільтрація інтерстицію, через яку на пізніх стадіях захворювання розвивається фіброз легенів. Інфільтрати интерстиция і фіброз частіше з перилімфатична і субплевральних розташуванням виявляють за даними рентгенографії і КТ органів грудної клітини. Функціональні проби легенів зазвичай виявляють помірну рестрикцию при нормальній або зниженою дифузійної здатності по монооксиду вуглецю (DLCO); газовий склад крові зазвичай нормальний, при розвитку захворювання може змінюватися.

Ураження шкіри

Більш ніж у 20% пацієнтів одним із симптомів ЕЧБ є ураження шкіри. Найбільш частими формами є:

• ксантелазми (чітко окреслені, жовтуваті, підшкірні відкладення жиру в періорбітальних областях)
• ксантоми (по всій поверхні тіла). Менш часто зустрічаються висип і папулонодулярние освіти.

Ураження серцево-судинної системи

Одночасне ураження серцево-судинної системи, легенів і нервової системи є поганим прогностичним ознакою. При ЕЧБ ураження серцево-судинної системи розвивається приблизно у 22% пацієнтів, частота збільшується з віком. Найбільш частою ознакою ураження серцево-судинної системи при ЕЧБ є скупчення ексудату в перикардіальної порожнини. Цей процес часто протікає безсимптомно, але в невеликій частці випадків його протягом ускладнюється, і може призводити до тампонаді серця. Гістіоцити також можуть инфильтрировать тканини серця і індукувати появу псевдопухлинних новоутворень, в основному розташованих в правому передсерді або в атріовентрикулярної борозні. На тлі цього процесу можуть розвиватися диастолическая серцева недостатність або рестриктивна кардіоміопатія.

Серцево-судинна система

У ряді випадків показано залучення в патологічний процес клапанного апарату серця з формуванням аортальної і мітральної недостатності. При ЕЧБ також може розвиватися ураження аорти та її основних гілок. Формування характерного малюнка оболонки при циркулярної інфільтрації грудного або черевного відділу аорти може бути виявлено при проведенні КТ-дослідження з контрастуванням. Цей рентгенографічний ознака настільки характерний, що Серратріс з співавт. для однозначного його опису довелося вдатися до терміна «обкладена аорта». Іноді інфільтрат навколо коронарних судин може стати причиною розвитку інфаркту міокарда.

Діагноз: радіологічні та гістологічні ознаки

Незважаючи на те, що ЕЧБ є рідкісним захворюванням, її клінічна картина чітко визначена. Проте, вираженість деяких з найбільш характерних ознак ЕЧБ (такі, як симптоми ураження скелета, ознаки порушення конституції або навіть неврологічні симптоми нервової системи) може бути знижена, і для постановки діагнозу може знадобитися більше часу (39). Тим більше що стан пацієнтів з ЕЧБ дозволяє це зробити.

Однозначними є деякі рентгенологічні ознаки захворювання:

• симетричне контрастування дистальнихвідділів трубчастих кісток нижніх кінцівок, іноді верхніх кінцівок, при остеосцинтиграфії з технецием Tc 99m;
• симетричний остеосклероз окістя діафіза і метафіза трубчастих кісток при плановій рентгенографії;
• ознаки «волосатості нирок» і «обкладеного аорти» при заочеревинному і періаортальном инфильтрате на КТ-знімках органів черевної порожнини. (1, 2, 40).

Безумовно, для постановки діагнозу ЕЧБ потрібне проведення гістологічних досліджень. До типових гістологічним ознаками ЕЧБ відносяться локалізовані уздовж ділянок фіброзу поліморфні ксантогранулеми, що складаються з CD68 +, CD1a-, S100- пінистих гистиоцитов. Навпаки, при лангергансоклеточном гістіоцитоз, представлені гістіоцити класів CD68 +, CD1a +.

Диференціальну діагностику слід проводити з лангергансоклеточним гістіоцитоз, хворобою Роза-Дорфман, порушеннями обміну речовин (тобто хворобами Гоше і Нюма-Піка), новоутвореннями і саркоїдоз. У невеликої частини пацієнтів ЕЧБ і лангергансоклеточний гистиоцитоз зустрічаються в поєднанні. З огляду на рідкість цих захворювань, частота їх одночасного розвитку перевищує випадкові показники, що говорить про можливу патогенетичного зв’язку між ними. Також при ЕЧБ може розвинутися хвороба Роза-Дорфман, форма нелангергансоклеточного гистиоцитоза.

Хвороба Ердгейма – що за патологія?

Патогенез

Патогенез ЕЧБ до кінця не вивчений. Спочатку на підставі гістопатологічних даних була висунута гіпотеза про те, що ця хвороба пов’язана з порушенням депонування ліпідів, не підтверджена експериментально (44). У пізніх дослідженнях передбачається, що ЕЧБ є захворюванням клонального походження, але і ця гіпотеза однозначно не була підтверджена. Згодом наша група і інші дослідники показали наявність місцевої і системної провоспалительной системи цито / хемокінів, дія якої викликає залучення і активацію гистиоцитов в осередках ЕЧБ.  На підставі цих результатів була висловлена гіпотеза про те, що можливою терапевтичною стратегією лікування ЕЧБ може стати блокада цитокінів, в обмежених клінічних дослідженнях була показана ефективність застосування блокади інтерлейкіну (IL) -1 і фактора некрозу пухлини (TNF) -α при ЕЧБ (51-55).

Нещодавно було показано, що у більшої частини пацієнтів з ЕЧБ инфильтрирующие гістіоцити несуть мутацію протоонкогена BRAF. Зокрема, при обстеженні значної групи пацієнтів з ЕЧБ у майже половини з них була виявлена мутація послідовності генів BRAF, яка викликає підміну глютамінової кислоти на валін в позиції 600 білка BRAF (V600E). Цікаво, що така ж мутація була знайдена в 57% досліджуваних зразків, узятих при лангергансоклеточном гістіоцитоз.

Зовсім недавно ми уточнили отримані результати і показали, що мутація BRAFV600E незмінно виявляється в біопсійної зразках і в циркулюючих моноцитах у пацієнтів з ЕЧБ, що однозначно підтверджує клональное походження ЕЧБ.

BRAF є серин-треонін протеїнкінази, залученої в сигнальний шлях мітоген-активованої протеїн кінази (MAPK), за допомогою якого здійснюється регуляція проліферації і виживання клітин. Закономірно, що BRAFV600E є ділянкою мутації з онкогенних потенціалом при меланома, папілярному раку щитовидної залози і волосатоклеточном лейкозі.

BRAFV600E залучений в механізм онкоген-індукованого старіння (ОІВ), базового протівоонкогенного захисного механізму, що приводить до арешту клітинного циклу і до індукції прозапальних молекул. Крім того, ми також показали, що на гістіоцитах з мутацією BRAF присутні маркери онкоген-індукованого старіння і експресуються пов’язані зі старінням прозапальні медіатори. Ці дані разом підтверджують центральну роль BRAFV600E в патогенезі ЕЧБ і свідчать про те, що онкоген-індуковане старіння є можливим зв’язком між онкогенної мутацією і виявленої активацією запалення. Відповідно була показана висока ефективність застосування:

1. вемурафеніба,
2. селективного інгібітору BRAFV600E,  при лікуванні ЕЧБ.

Для більш точного визначення ролі BRAFV600E в патогенезі ЕЧБ потрібне проведення додаткових досліджень.

Ердгейма – Честера хвороба

Організація медичної допомоги та лікування

До теперішнього часу розроблено багато підходів до лікування ЕЧБ, але організація медичної допомоги при цьому захворюванні є клінічною завданням, рішення якої вимагає організації інтегрованого, мультидисциплінарного підходу. Раніше проводилося лікування включало застосування стероїдів, цитотоксичних препаратів, радіотерапію і трансплантацію аутологічних кровотворних стовбурних клітин, але клінічна ефективність цих методів була обмеженою і неспроможною.

Згодом, після першого повідомлення про ефективність при лікуванні ЕЧБ в 2005 році, препаратом першої лінії став інтерферон-a (ІФН-a). Спочатку рекомендована доза становила по 3 мільйони одиниць 3 рази на тиждень. Проте, ефективність його застосування залежить від осередку ураження. При деяких Мультисистемність формах ЕЧБ (з ураженням ЦНС і серцево-судинної системи), рекомендована доза становить 9 мільйонів одиниць 3 рази на тиждень, постійно. Поширеними побічними ефектами при застосуванні цього способу лікування є депресія і підвищена стомлюваність. Зазвичай краще переносяться ПЕГілірованние форми ІФН -a.

Після ідентифікації комплексної мережі хемокинов / цитокінів, що управляє залученням гистиоцитов в осередки ЕЧБ, задовільні результати були показані при експериментальному застосуванні біологічно активних речовин, таких як блокатор IL-1 анакінри. В даний час показана обіцяє ефективність застосування антитіла інфліксімаб у двох пацієнтів з ураженням серця. Також була показана ефективність застосування антипроліферативних препаратів іматиніб і кладрибін, яка не була доведена в дослідженнях, що проводилися у великого числа пацієнтів.

Основою для розробки нової стратегії лікування ЕЧБ стало відкриття наявності мутації BRAFV600E у значної частини пацієнтів з ЕЧБ. У обмеженого числа пацієнтів з важкою формою ЕЧБ була показана значна клінічна ефективність застосування інгібітора BRAF вемурафеніба, що застосовується при лікуванні меланоми і волосатоклітинна лейкемії. Застосування вемурафеніба є безпрецедентною стратегією лікування ЕЧБ, але виражена побічна дія його на шкіру і на кров обмежують використання при загрозливих для життя станах або при непереносимості інтерферону.

Ксантелазма повік

Спостереження і оцінка активності захворювання

ЕЧБ є хронічним захворюванням з характерною прогресивної інфільтрацією тканин патологічними гистиоцитами. Також зазвичай відбувається підвищення значення показників запалення, але згідно з нашим досвідом, їх флуктуації не є достовірним індикатором активності захворювання. Радіологічний скринінг є провідним методом при постановці діагнозу, а також адекватним способом оцінки тяжкості та активності ЕЧБ, так як до сих пір не розроблена система показників вираженості захворювання, при подальшому спостереженні радіологічне обстеження слід проводити приблизно раз в шість місяців.

Рекомендовано:

• проведення МРТ обстеження ЦНС і орбіт очей,
• КТ органів черевної та грудної порожнини,
• МРТ серця.

У періоді подальшого спостереження за перебігом ЕЧБ рекомендовано проведення позитронної емісійної томографії (ПЕТ). Зокрема, при ПЕТ обстеженні можна оцінити стан серцево-судинної системи у всій її сукупності, а чутливість цього методу при визначенні змін вогнищ в ЦНС при лікуванні перевершує МРТ.

Читати по темі: Хвороба Симмондса: ознаки, принципи лікування