Хвороба Уиппла

Хвороба Уиппла

28.01.2019 Off By admin

Хвороба Уиппла (БУ) – рідкісне хронічне системне захворювання інфекційної етіології. Воно було описано в 1907 р американським патологом Дж. Х. Уипплом (George Hoit Whipple) при секційному спостереженні 36-річного хворого, лікаря за фахом, який страждав протягом 5 років лихоманкою, артритом, стійким і впертим кашлем, діареєю і прогресуючим схудненням.

Етіологія і патогенез

У 1949 р B. Black-Schaffer показав, що в біоптатах лімфовузлів і тонкого кишечника у пацієнтів з БО містяться PAS (periodic acid Schiff)-позитивних макрофаги, що містять глікопротеїн або мукополісахариди. Через 3 роки з’явився перший опис успішного застосування хлорамфеніколу у хворого БО з швидким зворотним розвитком клінічної симптоматики і патоморфологічних ознак.

У 1961 р J. Gardley, T. Hendrix виявили палочкообразниє тільця в цитоплазмі макрофагів при електронній мікроскопії, тим самим підтвердивши бактеріальну природу захворювання. Але тільки в роботах останніх 20 років за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з інфікованих тканин пацієнтів була виділена грамположительная бацила, яка отримала назву Tropheryma whipplei (TW, від грец. Trophe – харчування, eryma – бар’єр). За своїм филогенетическим даними TW належить до актиноміцетів, має розміри 0,2х2,0 mм, 3-шарову клітинну стінку, єдину кругову хромосому і невеликий розмір генома (925 кБ). Передбачається, що патогенними можуть бути не всі, а строго певні штами збудника.

 

Хвороба Уиппла - Захворювання шлунково-кишкового тракту

Хвороба Уиппла – Захворювання шлунково-кишкового тракту

TW відноситься до убіквітарное (повсюдно поширеним) бактеріям-комменсалам. Її виділяють з фекалій здорових носіїв в 1,5-7% випадків, а серед персоналу міських очисних споруд – в 12-25%. За даними популяційного дослідження, виконаного в Сенегалі, цей показник склав 31,2%. Частота виявлення IgG-антитіл до TW, визначених методом Western blot, серед дорослих здорових осіб коливається від 50 до 70% залежно від географічного регіону.

Первинне інфікування відбувається фекально-оральним шляхом у ранньому дитинстві і асимптоматичним або у вигляді однієї з гострих форм. При наявності певного імунологічного дефекту після тривалого періоду (іноді кілька десятиліть) TW-персистенції розвиваються локальні хронічні форми або відбувається генералізація процесу з класичною симптоматикою БО . Поряд з генералізацією інфекції в патогенезі захворювання велику роль відіграють імунологічні порушення, зокрема зниження Т-клітинного співвідношення СD4 / CD8 і експресії CD11, зменшення продукції інтерлейкіну (ІЛ) -12 і γ-інтерферону.

Параметри гуморального імунітету змінюються мало. Передбачуваний імунологічний дефект має високу специфічність по відношенню до TW, т. К. У хворих з БО інші інфекції розвиваються не частіше, ніж в популяції. Накопичення і розмноження TW в макрофагах індукує апоптоз клітин макроорганізму, що веде до дисемінації бактерій. Крім того, процесу реплікації сприяє підвищення вмісту ІЛ-16, який виробляється макрофагами у відповідь на інфекцію і пригнічує лізис збудника в фагосомах. Виявлено пряму кореляцію сироваткового вмісту ІЛ-16 з активністю хвороби. Блокування зазначеного цитокіну сприяє бактеріального кліренсу.

Таким чином, при збереженій функції фагоцитозу макрофаги втрачають здатність до лізису TW, а також не відповідають на присутність мікробних антигенів виробленням специфічних антитіл або дану відповідь виражений дуже слабо. Останнє, ймовірно, пов’язано з гліколізаціей антигенних структур збудника.
Накопичуються дані, які свідчать про певне значення імуносупресії в патогенезі БО. Зокрема, описано розвиток БО (включаючи ендокардит) у пацієнтів, які отримували інгібітори фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) з приводу спондилоартропатий і атиповий протікав ревматоїдного артриту.

Епідеміологія

БО потрапило до рідкісних захворювань з передбачуваною частотою 0,5-1 випадок на 1 млн населення. Чоловіки уражаються майже в 8 разів частіше жінок, переважно у віці 40-49 років. Найбільш часто хворіють представники білої раси – жителі Центральної Європи (55%) і Північної Америки (38%).

Поодинокі випадки хвороби описані серед:

  1. іспанців,
  2. негрів,
  3. індусів і представників монголоїдної раси.

Серед захворілих переважають жителі сільської місцевості, частіше – фермери. Є повідомлення про сімейні випадках БО.

Хвороба Уиппла - симптоми, лікування

Хвороба Уиппла – симптоми, лікування

Клінічна картина

Мультисистемність ураження при БО обумовлює надзвичайну варіабельність клінічної симптоматики.
Суглобовий синдром при БО – найбільш ранній і дуже часто (75%) єдина ознака, що передує розгорнутій клінічній картині хвороби протягом в середньому 6,7 року. Типовий випадок ураження суглобів був описаний Уипплом як «нападоподібний артрит, захоплюючий різні суглоби і втягує майже всі суглоби, уражені до цього моменту часу. Ці напади були минущими, перший тривав близько 8 ч. Вони рецидивировали знову і знову до 3-4 р. / Тиж., В сиру погоду, тривали від 6 до 24 год, рідше вони були вираженими і не дозволяли хворому працювати. Іноді суглоби були припухлими і болючими, рідше – тільки хворобливими ».

Дійсно, у більшості хворих відзначається нападоподібний мігруючий оліго або поліартрит (рідше – моноартрит), що триває від декількох годин до декількох днів і відрізняється різною частотою загострень і повної ремісією між нападами. Найчастіше вражаються колінні (50-62%), променевозап’ястні і гомілковостопні (40-45%) суглоби.

Як правило, артрит неерозівний, протікає без розвитку деформацій, ревматоїдний фактор не виявляється. Можливий розвиток підшкірних вузликів, схожих з ревматоїдний, однак при гістологічному дослідженні в них виявлялися PAS-позитивні макрофаги, що підтверджувало діагноз БО. У окремих хворих відзначаються деструктивні зміни суглобів. Описані випадки формування анкілозу променезап’ясткових і гомілковостопних суглобів, а також гіпертрофічною остеоартропатіі. Спондилоартропатии, як правило, поєднуються з периферичним артритом. Можливий розвиток одно- або двостороннього сакроилеита з подальшим анкилозірованієм крижово-клубового зчленування. Є описи розвитку дерматоміозиту та інших міопатій.

В розгорнутій стадії захворювання приблизно в 50% випадків спостерігаються гарячковий синдром, що супроводжується ознобом з наступним профузним потовиділенням, а також генералізована лімфаденопатія. Відзначаються сухість шкіри і її дифузна гіперпігментація, переважно на відкритих ділянках тіла (але не на слизових!):

  1. хейліт,
  2. глосит,
  3. ламкість нігтів,
  4. алопеція,
  5. набряки.

Описано розвиток пурпури (без тромбоцитопенії).

Шлунково-кишкові розлади є класичними ознаками захворювання. У 60-85% хворих спостерігаються діарея (частіше – стеаторея), що супроводжується болем у животі (60-81%), синдром мальабсорбції і прогресуюча втрата маси тіла (79-93%). Це призводить до полигиповитаминозу і різноманітних порушень водно-електролітного обміну.

Поразка органів дихання:

  • плевральнийвипіт,
  • пневмоніт,
  • гранулематозная медиастинальная лімфаденопатія
  • відзначається в 30-40% випадків.

У 30-55% хворих спостерігаються клінічні симптоми ураження серцево-судинної системи. Уражається будь-яка з оболонок серця, однак найбільш часто розвивається ендокардит. За даними німецьких дослідників, TW як причина ендокардиту по частоті (6,3%) займала 4-е місце після найбільш широко поширених збудників цієї хвороби:

  1. стрептококів,
  2. стафілококів і ентерококів (36,5, 36,5 і 11,8% відповідно).
Наслідки хвороби Уиппла

Наслідки хвороби Уиппла

Виявлено ряд особливостей, властивих TW-ендокардиту, в порівнянні з такими, викликаними іншими збудниками:

  • відсутність передувала клапанної патології серця (69%),
  • нормальна температура тіла (61-75%),
  • негативна гемокультура (100%),
  • позитивні дані Ехо-КГ відзначаються тільки в 75-79% випадків.

Описано понад 20 випадків ендокардиту при БУ без гастроентерологічної симптоматики. Нерідко розвиваються гіпотензія, артеріальні емболії різної локалізації і прогресуюча застійна серцева недостатність.

Ураження центральної нервової системи зустрічається в 10-50% випадків. Неврологічна симптоматика може бути як першим проявом захворювання, так і розвиватися через кілька років на тлі манифестной клінічної картини БО. Найбільш часті симптоми:

  1. деменція,
  2. супрануклеарная офтальмоплегия і міоклонія,
  3. які зустрічаються в 25-50% випадків серед хворих з патологією ЦНС при БО.

Також описані епілептичні припадки, церебральна атаксія, інсомнія. Поєднання повільного плавного конвергентної-дивергентного маятнікообразного ністагму з синхронним скороченням жувальних м’язів (oculomasticatory myorhytmia) або лицьових м’язів (oculofaciosceletal myorhytmia) спостерігається у 20% хворих з залученням ЦНС і, незважаючи на відносну рідкість, розглядається як патогномоничной для БО.

Є ряд повідомлень про ізольованому ураженні центральної нервової системи без будь-яких екстракраніальних або системних проявів БО. У подібних випадках з метою отримання зразка для подальшої ПЛР і, відповідно, верифікації діагнозу та вироблення тактики лікування доводиться вдаватися до стереотаксической біопсії головного мозку.

Найбільш поширеними формами ураження очей при БО є увеїт і офтальмоплегия. Зустрічаються дифузний хоріоретиніт, глаукома, кератит.

У 10-15% випадків виявляють гепатомегалию, спленомегалию, асцит. Патологія з боку сечовидільної та ендокринної систем зустрічається вкрай рідко.

Беручи до уваги можливість ізольованого ураження органів або систем (артрит, ендокардит, патологія ЦНС і т. Д.) Без «класичних» проявів БО, пропонується розглядати зазначені клінічні ситуації як окремі форми хронічної TW-інфекції, як згадувалося вище.

Діагностика

З урахуванням поліморфізму клінічних проявів діагностика БО вельми часто викликає суттєві труднощі. Найбільші діагностичні проблеми виникають у хворих з позакишкові формами хвороби. За даними вітчизняних авторів, діагноз БО встановлюється в середньому через 6 років після перших клінічних проявів.
Будь-які специфічні зміни лабораторних показників не спостерігаються. У хворих значно підвищено:

  • ШОЕ,
  • кількість лейкоцитів і тромбоцитів,
  • рівень СРБ,
  • знижений рівень гемоглобіну,
  • заліза,
  • кальцію,
  • калію,
  • білка,
  • альбумінів, холестерину (як наслідок мальабсорбції).
Хвороба Уиппла. діагностика

Хвороба Уиппла. діагностика

Відзначаються позитивні результати функціональних проб з ксилозой, навантаженням глюкозою та ін.

Важлива роль в діагностиці БО відводиться морфологічному дослідженню слизової оболонки тонкої кишки. При ендоскопії виявляють набряк, гіперемію і різке потовщення складок кишки через лімфостазу, а також нерівність рельєфу слизової через численні жовтувато-білих бляшок. При світловій мікроскопії біоптатів, отриманих з худою і дванадцятипалої (ДПК) кишок нелікованих хворих з БО, спостерігаються булавоподібні ворсинки, що містять велику кількість лімфи.

Часто відзначають внутрішньо-і позаклітинне накопичення жиру в слизовій оболонці тонкої кишки. У власній пластинці слизової оболонки спостерігається велика кількість пінистих макрофагів, що містять грубозернисті цитоплазматичні включення з PAS-позитивною реакцією. PAS-позитивні макрофаги можуть також виявлятися в периферичних або брижових лімфовузлах, печінці, селезінці, серцевих клапанах, мозкової тканини, склоподібному тілі і синовіальній оболонці.

Вважають, що PAS-позитивне речовина – це продукти розпаду фагоцитованих бактерій. Виявлення PAS-позитивних включень в цитоплазмі макрофагів не є патогномонічним для БО (як вважали раніше), а може мати місце при інших інфекціях, викликаних комплексом Mycobacterium avium-intracellulare (у ВІЛ-інфікованих хворих), корінебактеріозе, гистоплазмозе, мікозах, саркоїдозі. У той же час PAS-реакція має надзвичайно важливе диференційно-діагностичне значення, зокрема, при розмежуванні БО з первинною (хвороба Вальдмана) і набутими лімфангіектазіі.

Електронна мікроскопія дозволяє виявити в уражених тканинах паличкоподібні бактерії, що локалізуються як внутрішньоклітинно, так і в міжклітинному просторі.

Недотримання правил проведення біопсії (взяття матеріалу з верхньої, а не з нижньої частини ДПК) і що передувала антимікробна терапія можуть спричинити за собою негативні результати патоморфологічного дослідження навіть при характерною для БО клінічній картині. У подібних ситуаціях особливо необхідної представляється ПЛР-діагностика.

Використання праймерів, комплементарних консервативним ділянкам рибосомних генів (16S- і 23S-РНК), і подальше визначення повної нуклеотидної послідовності (секвенування) ампліфікованої ДНК дозволяють з високим ступенем ймовірності ідентифікувати TW. Для виконання ПЛР можуть бути використані біоптати слизової ДПК, лімфовузлів, серцевих клапанів (вилучених під час кардіохірургічної операції), а також пунктати синовіальної рідини або ліквору. Незважаючи на високу чутливість і специфічність ПЛР, існує певна ймовірність отримання як хибнопозитивних, так і помилково негативні результати. Тому запорукою успішної діагностики БО (як і будь-якого іншого захворювання) є комплексна оцінка клінічної картини і даних додаткових досліджень.

Вельми перспективним видається використання в діагностиці БО методу флуоресцентної гібридизації in situ, що дозволяє диференціювати активну інфекцію від TW-носійства. Однак в даний час виконання даного дослідження є тільки в високоспеціалізованих лабораторіях.
Диференціальну діагностику БО проводять із захворюваннями, що мають подібну клінічну симптоматику. Необхідно зауважити, що БО обов’язково повинна бути включена в алгоритм діагностичного пошуку при лихоманці неясного генезу.

Лікування

У доантібіотіческую еру БО закінчувалася летально в 100% спостережень. Пошуки оптимальних схем антибактеріальної терапії тривають до сьогоднішнього дня. На жаль, рідкісна зустрічальність БО, а також проблеми, пов’язані з культурірованіем TW, служать важкоздоланною перешкодою для проведення рандомізованих клінічних досліджень.

Клінічний випадок хвороби Уиппла

Клінічний випадок хвороби Уиппла

До 1980-х рр. вельми популярною була комбінація пеніциліну і стрептоміцину, призначається протягом 2 тижнів., з подальшим тривалим прийомом тетрацикліну. Надалі було встановлено, що основною причиною смерті пацієнтів, що приймали тетрациклін, були неврологічні ускладнення, що розвивалися під час рецидивів. Дана обставина спонукала клініцистів до застосування ко-тримоксазолу – комбінованого препарату, 1 таблетка якого містить 80 мг триметоприму і 400 мг сульфаметоксазолу. Препарат добре проникає через гематоенцефалічний бар’єр і досягає терапевтичних концентрацій у лікворі навіть при незмінених мозкових оболонках. За зведеними даними, що об’єднав результати 4-х невеликих досліджень, мінімальна частота рецидивів (4,35%) була серед хворих, пролікованих ко-тримоксазол. У групах пацієнтів, які отримували пеніцилін зі стрептоміцином або тетрациклін, ці показники становили 11,8 і 32,2% відповідно.

Багато авторів відзначають виражену позитивну динаміку при своєчасно розпочатої і активної терапії. Так, лихоманка і діарея купіруються до кінця 1 тижня. лікування, суглобовий синдром повністю регресує протягом 1 міс. У ці терміни відзначаються явне поліпшення загального самопочуття, збільшення у вазі. Зворотний розвиток неврологічної симптоматики відбувається значно повільніше.

Допоміжне значення має застосування глюкокортикоїдів (преднізолон 30-40 мг / добу з поступовим зниженням дози аж до повного скасування).
При необхідності в план лікування включають заходи, спрямовані на ліквідацію наслідків синдрому мальабсорбції (корекція метаболічних порушень, водно-електролітного обміну, заповнення дефіциту заліза і вітамінів і т. Д.).

Тривалість антибактеріальної терапії повинна становити не менше 1 року. Контроль за лікуванням здійснюють за допомогою повторних морфологічних досліджень біоптатів тонкого кишечника або ПЛР-методик. При відсутності відповіді на антибактеріальну терапію видається перспективним застосування γ-інтерферону.

З огляду на проведеної (і спочатку ефективної) антибактеріальної терапії в 10% випадків спостерігається розвиток синдрому імунної реконституції. Він більш характерний для хворих, у яких в якості первісних діагнозів фігурували анкілозуючийспондиліт або ревматоїдний артрит, у зв’язку з чим цим пацієнтам призначали активну иммуносупрессивное лікування, в т. Ч. Глюкокортикоїди, цитостатики і інгібітори ФНП-α.

Основні прояви даного синдрому включають:

  • лихоманку,
  • артрит,
  • плеврит,
  • нодозной еритему,
  • запальну орбітопатія,
  • перфорацію кишечника і гіпоталамічний синдром.

У подібних ситуаціях після виключення інших системних інфекцій рекомендують призначення преднізолону в добовій дозі 1,5 мг / кг маси тіла.

Прогноз БО в більшості випадків сприятливий. При виникненні рецидивів (8-35%) терапія аналогічна вищевказаної.

Клинический случай болезни Уиппла

Клинический случай болезни Уиппла

Найбільш несприятливими в прогностичному плані вважають неврологічні ускладнення, що виникають під час рецидивів, як наслідок первинно нерозпізнаною локалізації інфекції або неадекватної терапії. Імовірність розвитку рецидивів існує навіть при верифицированной відсутність збудників, досягнутої в результаті адекватної терапії першого епізоду хвороби, що свідчить про стійко високої сприйнятливості цих пацієнтів до системної TW-інфекції. Дана обставина піднімає питання довічної профілактики БО із застосуванням доксицикліну.

Таким чином, БО являє собою мультисистемні захворювання з верифікованим інфекційним етіологічним агентом. Володіючи широким спектром клінічних проявів, БО може зустрітися в практиці лікаря будь-якого фаху, в т. Ч. Ревматолога. Подальші дослідження повинні бути спрямовані на вдосконалення діагностичних підходів і розробку тактики лікування цього підступного захворювання.

Читати по темі: Діагностика захворювань шлунка