Хвороба Тея-Сакса (амавротическая дитяча ідіотія)

Хвороба Тея-Сакса (амавротическая дитяча ідіотія)

28.01.2019 Off By admin

Хвороба Тея-Сакса (БТС) (також відома як GM2 гангліоліпідоз, дефіцит гексозамінідази або рання дитяча амавротическая ідіотія) – це аутосомно-рецесивне генетичне захворювання,яке викликає прогресуюче погіршення розумових і фізичних здібностей дитини.

Перші ознаки захворювання, зазвичай проявляються у віці приблизно 6 місяців. Розлад, як правило, призводить до смерті хворої людини у віці близько 4 років.

Захворювання викликане генетичним дефектом конкретного гена. Якщо дитина, вражений БТС, то це означає, що він успадкував по одній копії дефектного гена від кожного з батьків. Захворювання проявляється тоді, коли в нервових клітинах мозку накопичується небезпечне кількість ганглиозидов, що в результаті призводить до передчасної смерті цих клітин. На сьогодні не існує жодних ефективних ліків чи інших методів лікування для цієї хвороби. БТС – зустрічається досить рідко, в порівнянні з іншими рецесивними захворюваннями, такими як, наприклад, муковісцидоз (кістозний фіброз) і серповидно-клітинна анемія – які найбільш часто зустрічаються.

Класифікація і симптоми

Хвороба Тея-Сакса класифікується за різними формами, в залежності від часу виникнення неврологічних симптомів. Форма захворювання відображає варіант мутації.

Дослідження захворювання, які проводилися в кінці ХХ століття показали, що хвороба Тея-Сакса обумовлена мутаціями гена HEXA, який знаходиться на 15 хромосомі. На сьогодні вже виявлено велику кількість мутацій HEXA, а нові дослідження дають інформацію про нові мутації. Ці мутації дуже часто зустрічаються в декількох популяцій.

Кількість носіїв серед франко-канадців (що живуть на південному сході провінції Квебек) майже таке, як серед євреїв-ашкеназі, однак, мутації, що викликають БТС серед цих етнічних груп – різні. Багато представників етнічної групи Кейджн (які сьогодні живуть на території південної Луїзіани) є носіями таких самих мутацій, які найбільш поширені серед євреїв-ашкеназі. Як вже було сказано, ці мутації дуже рідкісні і не зустрічаються серед генетично ізольованих популяцій. Тобто, хвороба може виникнути лише від успадкування двох незалежних мутацій в гені HEXA.

Хвороба Тея Сакса (амавротическая ідіотія): симптоми

Хвороба Тея Сакса (амавротическая ідіотія): симптоми

Дитяча форма хвороби Тея-Сакса

Протягом перших шести місяців після народження діти розвиваються нормально. Але, після того як нервові клітини накопичують гангліозиди і, таким чином розтягуються, спостерігається безперервне погіршення розумових і фізичних здібностей хворого. Дитина стає сліпий, глухий, і не може ковтати. М’язи починають атрофуватися, внаслідок чого настає параліч. Смерть зазвичай настає у віці до чотирьох років.

Підліткова форма хвороби Тея-Сакса

Ця форма захворювання зустрічається вкрай рідко і зазвичай проявляє себе у дітей у віці від 2 до 10 років. У них розвиваються когнітивно-моторні проблеми, проблеми з промовою (дизартрія), ковтанням (дисфагія), хиткість ходи (атаксія), виникає спастичность. Пацієнти з підлітковою формою БТС зазвичай вмирають у віці від 5 до 15 років.

Доросла форма хвороби Тея-Сакса (англ. LOTS)

Рідкісна форма розладу, відома як доросла форма хвороби Тея-Сакса або пізня форма хвороби Тея-Сакса (LOTS), виникає у пацієнтів у віці від 20 до 30 років. LOTS часто неправильно діагностується, і, як правило, не має летального результату. Вона характеризується порушенням ходи і прогресуючим погіршенням неврологічних функцій. Симптомами цієї форми, яка виникає в підлітковому або ранньому дорослому віці, є: проблеми з промовою і ковтанням, хиткість ходи, спастичність, зниження когнітивних навичок, виникнення психічних захворювань, зокрема шизофренії у вигляді психозу.

Ще до 1970-х і 80-х років, коли стала відома молекулярна природа захворювання, дорослу та підліткову форми майже ніколи не розглядали, як форми хвороби Тея-Сакса. БТС, яка виникала в підлітковому або дорослому віці часто діагностували як інші неврологічні розлади, наприклад як атаксія Фридрейха. Люди, уражені БТС в дорослому віці, часто пересуваються за допомогою інвалідного крісла, проте багато з них живуть майже повноцінним життям, проте лише в тому випадку, якщо пристосуються до фізичних і психіатричним ускладнень (які можна контролювати за допомогою медичних препаратів).

Хвороба Тея-Сакса

Хвороба Тея-Сакса

Патофізіологія

Хвороба Тея-Сакса виникає внаслідок недостатньої активності ферменту гексозамінідази А, який каталізує біодеградацію певного класу жирних кислот відомих як гангліозиди. Гексозамінідази А є життєво необхідним гидролитическим ферментом, який знаходиться в лізосомах і руйнує ліпіди. Коли гексозамінідази А перестає функціонувати належним чином, ліпіди накопичуються в головному мозку і перешкоджають нормальним біологічним процесам.

Гангліозид виробляються і Біодеградуючі швидко, на самому початку життя, в той час як розвивається мозок. Пацієнти і носії хвороби Тея-Сакса, можуть бути визначені шляхом здачі щодо простого біохімічного аналізу крові, який визначає активність гексозамінідази А.

Для гідролізу GM2-гангліозид необхідними є три білка. Два з них – субодиниці гексозамінідази А, а третій – невеликий гліколіпідний транспортний білок, GM2 білок-активатор (GM2A), який виступає в якості субстрату для конкретного кофактора ферменту. Дефіцит будь-якого з цих білків призводить до накопичення гангліозид, головним чином в лізосомах нервових клітин. Хвороба Тея-Сакса (разом з GM2 Гангліозідози і хворобою Сандхоффа) виникає через генетичні мутації, успадковані від обох батьків, які відключають або гальмують процес розщеплення цих речовин. Більшість мутацій БТС, як вважають вчені, не впливає на функціональні елементи білка. Замість цього, вони викликають неправильне накопичення або зберігання ферменту, в зв’язку з чим, внутрішньоклітинна транспортування стає неможливою.

Діагностика

Удосконалення розроблених методів тестування дозволило невропатологів набагато точніше діагностувати хворобу Тея-Сакса та інші неврологічні захворювання. Однак, іноді хвороба Тея-Сакса діагностується неправильно, тому що лікарі не впевнені в тому, це різновид генетичного захворювання, характерного для євреїв ашкеназі.

Пацієнти з даним захворюванням мають “вишневе” пляма макули, яке легко виявити лікаря за допомогою офтальмоскопа на сітківці ока. Це пляма є ділянкою сітківки, яка збільшується через накопичення ганглиозидов в оточуючих гангліозних клітинах сітківки (вони є нейронами центральної нервової системи). Таким чином, тільки вишнева плями макули є тією частиною сітківки, яка забезпечує нормальний зір.

Мікроскопічний аналіз нейронів показує, що ці клітини розтягнуті (навантажені ганглиозидов) в зв’язку з надмірною накопиченням ганглиозидов. Без використання молекулярних методів діагностики, тільки вишневе пляма макули є характерною рисою і ознакою при діагностуванні всіх Гангліозідози.

На відміну від деяких інших лізосомальних хвороб накопичення (наприклад, хвороби Гоше, Німана-Піка, Сандхоффа), гепатоспленомегалія не є характерною ознакою хвороби Тея-Сакса.

Амавротическая ідіотія (хвороба Тея-Сакса)

Амавротическая ідіотія (хвороба Тея-Сакса)

Профілактика

Скринінг

Скринінг БТС здійснюється двома можливими шляхами:

  1. Тест на визначення носія. Під час його проведення виявляють, чи є здорова людина носієм однієї копії мутації. Багато людей, які бажають пройти тест на визначення носія, є парами з груп ризику, які планують створити сім’ю. Деякі люди і подружні пари хочуть пройти скринінг, оскільки вони знають про наявність генетичного захворювання у предків або членів їх сім’ї.
  2. Пренатальное тестування допомагає визначити, успадкував плід дві дефектні копії гена, по одній від кожного з батьків. При використанні даної діагностики, як правило, потрібна велика кількість інформації, про сімейну історію і мутації (які відомі точно). Пренатальне тестування для БТС зазвичай виконують, якщо обидва батьки не можуть бути виключені як можливі носії. У деяких випадках, статус матері, може бути відомий, а батька або невідомий або недоступний для тестування. Даний тест може бути виконаний через аналіз активності ферменту HEXА в ембріональних клітинах отриманих шляхом біопсії хоріона або амніоцентезу. Якщо конкретна мутація була виявлена в обох батьків, то можна зробити більш точне дослідження за допомогою технологій для аналізу мутацій, а саме ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція, PCR).

Доступні два технічних підходи до тестування мутацій Тея-Сакса. Першим підходом є випробування ферментативної активності, коли тестується фенотип на молекулярному рівні шляхом вимірювання рівня активності ферментів, в той час як аналіз мутацій (другий підхід) тестує безпосередньо генотип, шукаючи відомі генетичні маркери.

Як і у всіх медико-біологічних дослідженнях, для обох підходів характерні хибнопозитивні і помилково негативні результати. Два методу використовуються паралельно, оскільки випробування ферментативної активності може виявитися зміненим в разі всіх мутацій, проте з деякими непереконливими результатами, в той час як аналіз мутацій надає достовірні результати, але тільки для відомих мутацій. Сімейна історія може бути використана для вибору більш ефективного використання тестування.

Обидві пренатальна діагностика і діагностика визначення носія шляхом визначення ферментативної активності стали доступні в 1970-х роках. Аналіз мутацій був поступово доданий до переліку досліджень після 1990 року, оскільки лише тоді зменшилася вартість ПЛР. Згодом, після того як відома база мутацій збільшилася, аналіз мутацій став грати більш значну роль.

Хвороба Тея - Сакса - Генні (молекулярні) хвороби

Хвороба Тея – Сакса – Генні (молекулярні) хвороби

Дослідження ферментативної активності

Дослідження ферментативної активності дозволяє виявити тих людей, у яких знижений рівень гексозамінідази А. Поява тестів, які допомагають визначити рівень ферменту в сироватці крові уможливив проведення широкомасштабного скринінгу хвороби Тея-Сакса для тих груп населення у яких підвищений ризик виникнення захворювання, зокрема у євреїв ашкеназі . Розроблено в кінці 1960-х, а потім автоматизований в 1970-х роках тест став першим медичним генетичним тестом. При першому застосуванні тест показав кілька помилкових позитивних результатів серед євреїв ашкеназі (які були першою цільовою групою для скринінгу).

Успішне дослідження ферментативної активності серед жителів однієї популяції не завжди 100% вірно для інших етнічних груп, в силу відмінності мутаційної бази. При різних мутаціях, рівень ферменту – різний, а відповідно тому, відрізняються і результати аналізів. Багато поліморфізм є нейтральними, а інші впливають на фенотип, не викликаючи захворювання. Найбільш ефективним було дослідження, яке проводилося серед євреїв ашкеназі, адже серед населення цієї групи кількість алелей псевдо дефіциту значно менше, ніж серед населення в загальній популяції.

Найкращим матеріалом для визначення рівня ферменту в організмі досі залишається сироватка крові, адже її дослідження – недороге і проводиться без спеціальних інвазивних процедур. Як правило, цільна кров згортається нормально, проте для визначення активності ферменту необхідно проаналізувати його активність в лейкоцитах, білих кров’яних тільцях, які являють собою лише незначну частину всієї крові. Тестування сироватки крові лише в 10% дає сумнівні результати, якщо дослідження проводиться з використанням матеріалу людини, який не відноситься до вище описаним етнічних груп.

Аналіз сироватки крові, як правило, не застосовується при перевірці рівня активності ферменту у вагітних жінок або у тих жінок, які вживають гормональні протизаплідні таблетки. Для того щоб усунути ці прогалини, були розроблені інші методи, що дозволяють визначити необхідний рівень активності цього конкретного ферменту.

Мутації

Мутації

Аналіз мутацій

Хоча спочатку тестування людських мутацій проводилося шляхом вилучення ДНК з великих зразків тканин, з сучасними технологіями, а саме, з використанням полімеразної ланцюгової реакції, можливим став паркан невеликих зразків тканини, які можна отримати з залученням мінімальних інвазивних методів, і порівняно за дуже низькими цінами. Технологія ПЛР дозволяє збільшити зразок ДНК, а потім перевірити генетичні маркери для виявлення фактичних мутацій. Наявний метод ПЛР тестує панель з найбільш поширених мутацій, хоча це залишає відкритою малу ймовірність виникнення як помилково позитивних, так і помилково негативних результатів.

Цей метод є більш ефективним, коли відомо походження (родовід) обох батьків, що дозволяє правильно вибрати генетичні маркери. Генетичні консультанти, що працюють з парами, які планують зачати дитину, оцінюють чинники ризику на основі походження (родоводу) майбутніх батьків для того, щоб визначити, який метод тестування є більш доречним. Технологія аналізу мутацій значно подешевшала з 1980 року, в зв’язку з технічним розвитком, яке відбувалося паралельно з прогресом в області обчислень і технології обробки інформації. У той же час, зросла кількість відомих мутацій, що дозволило дослідникам і практикам правильно інтерпретувати отримані дані, про мутаціях.

Незабаром, визначення послідовності і аналіз всього гена HEXA для тих людей, які знаходяться в зоні ризику, буде доступним за вартістю. Можлива навіть така перспектива, що в майбутньому, все люди, навіть ті, у яких немає ніяких відомих факторів ризику, будуть в змозі дозволити собі зробити повне дослідження нуклеотидної послідовності свого генома (секвенування). Це стане реальністю за допомогою використання сучасних біотехнологій (персоналізована геноміка, як частина більш загальної персоналізованої медицини). Така перевірка буде ідентифікувати нові, а також відомі мутацій. Оскільки вартість аналізу мутацій постійно знижується, генетики повинні враховувати факт того, що повне секвенування генома визначає багато поліморфізмів, багато з яких є нейтральними або нешкідливими.

Успішний досвід скринінгу євреїв Ашкеназі

Скринінг носіїв хвороби Тея-Сакса був одним з перших великих успіхів у сфері генетичного консультування і діагностики. Проактивне тестування було досить ефективним при зменшенні частоти появи БТС серед євреїв Ашкеназі, як в Ізраїлі, так і серед жителів діаспори. У 2000 році, Майкл Кабак (Michael Kaback) повідомив, що в Сполучених Штатах і Канаді, випадки захворюваності БТС серед єврейського населення знизилися більш ніж на 90% з появою генетичного скринінгу.

Хвороба Тея-Сакса. Діагноз

Хвороба Тея-Сакса. Діагноз

18 січня 2005, ізраїльська газета (виходить англійською мовою та івритом) “Га-арец” ( “Haaretz”) повідомила, що хвороба Тея-Сакса як одна з найбільш поширених хвороб серед єврейського народу була майже повністю ліквідована. З 10 немовлят, народжених з БТС в Північній Америці в 2003 році, жоден з них не був з єврейської сім’ї. В Ізраїлі, тільки одна дитина народилася з хворобою Тея-Сакса в 2003 році, і за попередніми результатами початку 2005 року було відзначено, що в 2004 році жоден немовля, який з’явився на світло, не був хворий БТС.

Стратегії профілактики (попередження) хвороби

Для запобігання або зменшення випадків захворюваності хворобою Тея-Сакса серед населення євреїв

Ашкеназі були використано три підходи:

  • Пренатальна діагностика. Якщо обоє батьків визначені як носії, пренатальний генетичний тест може визначити, успадкував плід по одній дефектної копії гена від обох батьків. Для пар, які бажають перервати вагітність, це виключає ризик БТС, але аборт в деяких сім’ях піднімає етичні питання. Біопсія хоріону (CVS), яка може бути виконана після 10-го тижня вагітності (тобто на ранніх термінах), є найбільш поширеною формою пренатальної діагностики. Обидва CVS і амніоцентез (аналіз навколоплідних вод) супроводжуються ризиком для розвитку плода, тому необхідно зважити всі можливі переваги, особливо в тих випадках, коли відомий тільки статус носія одного з батьків.
  • Вибір партнера. В ортодоксальних єврейських колах, Комітет попередження генетичних захворювань (Dor Yeshorim) проводить анонімну програму скринінгу, яка в свою чергу може допомогти уникнути одруження пар, які можуть зачати дитину з хворобою Тея-Сакса або іншим генетичним захворюванням. Номі Стоун (Nomi Stone) з Дартмутського коледжу (Dartmouth College) описує цей підхід у такий спосіб: –
  • “Ортодоксальні єврейські школярі здають аналіз крові для визначення того, чи є у них ген, що викликає БТС і замість того, щоб отримувати прямі результати, кожній людині присвоюється шестизначний ідентифікаційний номер. Пари можуть зателефонувати на телефон гарячої лінії, і якщо обоє батьків є носіями, вони будуть вважатися “несумісними”. Людям прямо не повідомляють про їх статус, для того щоб уникнути будь-якої можливості стигматизації та дискримінації ». Стоун відзначає, що цей підхід, є ефективним в межах вузьких груп населення, таких, як хасиди або ортодоксальні євреї, і неефективним при застосуванні в загальній популяції.
  • Предімплантанціонная генетична діагностика. Після отримання яйцеклітин матері для штучного запліднення і зачаття дитини поза маткою, можливим є перевірка ембріона до імплантації. Для перенесення в матку матері обираються тільки здорові ембріони. На додаток до хвороби Тея-Сакса, ПГД використовується для запобігання муковісцидозу, серповидно-клітинної анемії, хвороби Хантінгтона та інших генетичних порушень. Однак цей метод вимагає великих витрат, оскільки при ньому задіяні дорогі інвазивні медичні технології.
Хвороба Тея-Сакса: Діагностика та аналізи

Хвороба Тея-Сакса: Діагностика та аналізи

Лікування

На сьогоднішній день немає ефективного лікування або препаратів від БТС. Навіть при найкращому догляді, діти з дитячої формою захворювання вмирають у віці до 5 років, а протягом дорослої форми може бути тільки загальмовано. Хоча експериментальна робота ведеться, поки немає медичного лікування для інфантильною БТС. Пацієнти отримують паліативну допомогу для полегшення симптомів. Немовлятам вводяться живильні трубки, коли вони більше не можуть ковтати їжу. Покращення в області паліативного догляду (пом’якшення проявів хвороби) дозволяє дещо продовжити виживаність дітей з даним захворюванням, проте поки немає терапії, яка могла б зупинити або істотно затримати розвиток хвороби.

Епідеміологія

Історично склалося так, що єврейське населення східноєвропейського походження (євреї Ашкеназі) мають більш високу частоту захворюваності хворобою Тея-Сакса і іншими хворобами накопичення ліпідів. Перші зафіксовані випадки БТС у єврейського населення датуються XV століттям в Європі. У Сполучених Штатах, приблизно 1 з 27-30 євреїв Ашкеназі є рецесивним носієм хвороби. Франко-канадці і Луїзіанська співтовариство кейджнов мають подібну поширеність. Ірландські американці 1 з 50 шансів бути носіями. Серед населення в цілому, носіями (гетерозиготами) є приблизно 1 людина серед 300.

Було запропоновано три загальних класу теорій для того, щоб пояснити високу частоту поширеності носіїв хвороби Тея-Сакса серед євреїв Ашкеназі:

  1. Переваги гетерозигот над гомозиготами. При застосуванні до конкретної аллели, ця теорія стверджує, що носії мутації мають виборче право, в певному середовищі.
  2. Репродуктивна компенсація. Батьки, які втрачають дитини через хворобу, як правило, прагнуть “компенсувати” це – народженням інших дітей, щоб замінити ту дитину, який помер. Це може зберегти кількість і, можливо, навіть збільшити частоту аутосомно-рецесивних захворювань.
  3. Ефект засновника. Ця гіпотеза стверджує, що висока частота мутацій 1278insTATC є результатом випадкового генетичного дрейфу (зміна частоти народження певного гена в популяції), який посилює високу частоту, яка випадково виникла у населення.

Дослідження мутацій БТС з використанням нових молекулярних методів, таких як неравновесное зчеплення генів і аналіз злиття привело до консенсусу серед дослідників, про підтримку теорії ефекту засновника.

Читати по темі: Аномалії розвитку головного мозку